O romance aborda a emergência de uma inédita praga de uma repentina cegueira abatendo uma cidade não identificada, inexplicável e incurável. Tal “cegueira branca” — assim nomeada pois as pessoas infectadas percebem em seus olhos nada mais que uma superfície leitosa — manifesta-se primeiramente em um homem sentado no trânsito e, lentamente, se espalha pelo país. Aos poucos, todos acabam cegos e reduzidos, pela obscuridade, a meros seres lutando por seus instintos. À medida que os afectados pela epidemia são colocados em quarentena, em condições desumanas, e os serviços estatais começam a falhar, a trama segue a mulher de um médico, a única pessoa que não é afectada pela doença que cega todos os outros.
José Saramago nos mostra o desmoronar completo da sociedade que, por causa da cegueira, perde tudo aquilo que considera como civilização e, (tal como em A Peste, de Albert Camus) mais que comentar as facetas básicas da natureza humana à medida que elas emergem numa crise de epidemia, Ensaio sobre a cegueira mostra a profunda humanidade dos que são obrigados a confiar uns nos outros quando os seus sentidos físicos os deixam. O brilho branco da cegueira ilumina as percepções das personagens principais, e a história torna-se não só um registro da sobrevivência física das multidões cegas, mas também das suas vidas espirituais e da dignidade que tentam manter. Mais do que olhar, importa reparar no outro. Só dessa forma o homem se humaniza novamente.
Na contracapa: “Se puderes olhar, vê. Se podes ver, repara.”, citado de um fictício “Livro dos conselhos”.
